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与其盲目囤药，不如多“囤”免疫力******

　　近期，许多人都在囤药备战奥密克戎。有人因买不到药而焦虑，有人因逼近“决赛圈”而紧张，甚至有人开始提早吃药预防。在昨晚上海市卫健委、市科委、市健康促进委办公室主办的“新冠防疫大咖说”系列直播活动中，上海中医药大学附属曙光医院肺病科主任张炜表示，所谓“上工治未病”，与其盲目囤药，不如多“囤”免疫力，做到“饮食有节、起居有常、劳逸有度、情志畅达”，这对每个人都是切实可行的方法。

　　这波疫情有新特点，分清“风寒”与“风热”很重要

　　从中医角度看，新冠病毒属于疫病的范畴。从《黄帝内经》到《伤寒论》，中医中药治疗疫病有一套完整的理论，某种意义上说，中医历史就是与疫病斗争的历史。

　　中医讲求辨证论治，所谓辨证，就是分析、辨认疾病证候，即疾病发展过程中出现的一系列症状。中医治疗新冠病毒感染，针对的不是病毒本身，而是患者表现出的证候。2020年至今，张炜一直在救治一线参与查房。据他观察，眼下这波疫情患者的证候特点的确有些变化：上半年以风、热、毒为主，现在相当部分患者都有风寒束表、外寒内热的表现，也就是所说的怕冷等症状。

　　张炜强调，此轮疫情，患者主要表现为恶寒、发热、咳嗽。因此在中医治疗上，一定要先分清“风寒”与“风热”。风寒患者以怕冷为主，常伴有流清鼻涕、咽痒等症状，恶寒患者可通过发汗带走邪气。而风热患者发热较重，可伴有流脓涕、咽痛等症状。在临床治疗上，一定要辨别准确，否则可能会适得其反。

　　事实上，患者反映较多的浑身酸痛、喉咙痛、头痛、咳嗽等都是寒邪的表现。比如许多网友说的“吞刀片”，这是因为肺外开窍于鼻、内开窍于咽，肺邪拥堵在咽喉，就会表现为明显的喉咙痛。而头痛也在于寒邪外达、风寒束表，肌肉酸痛也是寒化证的明显表现。

　　针对热议的“感染后可否洗头洗澡”，张炜表示，中医讲究瘥后防复，包括防食复、防劳复、防药复、防病复。具体来说当身体发汗热度褪去后，毛孔处于张开状态，这时外邪易侵入体内，若再遭风寒疾病则可能加重。

　　药食同源，葱姜水、炖雪梨、蒸橙子都有辅助功效

　　中医疫病理论的核心是“正气存内，邪不可干”，关键在于扶正祛邪。所谓扶正，就是调节机体，提高自身免疫力。为此，今年上半年上海出台的新冠病毒预防方案中就包括曙光医院研制的代茶饮。作为一种预防手段，“曙光防疫强身饮”由黄芪、金银花、干芦根、广藿香、紫苏叶五种中药材配伍而成，最多的时候每天的开方量达3000多副。不过，对于儿童、孕妇等特殊人群，能否服用代茶饮，还需具体咨询医生。

　　既然中药可起到辅助预防的效果，一些尚未感染、逼近“决赛圈”的人们可否通过提前服药来预防感染呢？对此张炜表示，中药讲求辨证治疗，对付新冠，主要从风、热、毒、淤、虚这五点切入。在人体无证的情况下提前用药，不仅疗效不明，甚至会得不偿失。因为个体之间存在差异，感染新冠病毒后，有人表现为风寒，有人表现为风热，在感染之前，不可能预知每个人具体属于哪一种。

　　如果已经感染，家中又没有合适的中药材，则可通过一些药食同源的替代方法进行辅助治疗。比如葱姜红糖水，可用于早期的畏寒发汗，这个阶段，刮痧、暖腹、喝热粥都有助于缩短病程，让人舒适。炖雪梨、蒸橙子等食疗也可起到润肺功效，但应避免桔子、榴莲、芒果等燥热水果。保持肺部湿润、增加纤毛抖动，更容易排毒，从而增强自身免疫力。

　　积极提升免疫力，用平和心态看待新冠，重视但不恐慌

　　从西医角度看，核酸或抗原由阳转阴，则代表患者基本康复，即所谓的“阳康”。而从中医角度看，一些人核酸转阴后，仍伴随疲劳气短、腰酸出汗等症状。张炜说，处于康复期的人们可通过中医调理有针对性地进行治疗，即瘥后防复。比如，疲劳气短是气虚的表现，可通过人参、黄芪扶正补气，腰酸出汗的人群可服用六味地黄丸等补肾益气。

　　同时，一些遗留的呼吸道症状也要抓紧治愈，不要拖成慢性呼吸系统疾病。张炜提醒“阳康”们，尽管短期内二次感染的比例非常低，但若免疫力低下仍存在再次感染的可能。康复后的两个月之内，普通感冒也要当心。

　　张炜建议，老年人和患有基础疾病的人群，在积极治疗心、脑、肾等基础疾病的同时，可通过八段锦、太极拳等中低强度的锻炼，帮助尽早恢复。

　　随着新冠病毒感染纳入“乙类乙管”，张炜希望大家用平和心态看待新冠，要重视但不要恐慌和紧张，饮食有节、起居有常、劳逸有度、情志畅达，以积极向上的生活状态面对新冠病毒的常态化管理。(记者 任荃)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）